Kunststoffspritzguss unter Reinraumbedingungen

Welche Herausforderungen beim Spritzguss und der anschließenden Montage und Verpackung in der Serienfertigung zu meistern sind, welche Prozesse und Kontrollmechanismen erforderlich sind, zeigt dieser Beitrag auf.

Subthemen dieses Artikels finden Sie in komprimierter Fassung hier: Reinraumproduktion nach ISO 8 und ISO 7, Reinraum vorhalten außerhalb von Produktionszeiten und Verhalten im Reinraum.

Die Rodinger Kunststoff-Technik GmbH ist darauf spezialisiert, anspruchsvolle Medizinkomponenten unter Reinraumbedingungen im Kunststoffspritzgussverfahren herzustellen. Die Grundbedingungen hierfür wurden im Jahr 2006 mit der Realisierung der Produktion der ersten medizinischen Bauteile und der damit einhergehenden Etablierung eines ISO-8-Reinraums am Standort Roding etabliert. Es handelte sich zunächst um eine Kundenanforderung für die Fertigung von Kunststoffteilen für Insulinpens.

Eine neue Herausforderung kam mit der Anfrage für eine analytenfreie Fertigung von PCR-Testkartuschen hinzu. Der PCR-Test ermöglicht eine unmittelbare Ergebnisermittlung zum Nachweis von Erregern – unter anderem dem SARS-CoV-2-Erreger – in Laborqualität in weniger als einer Stunde. Bei den Mikrofluidik-Kartuschen werden feinste Strukturen beim Spritzguss erzeugt. Diese Kartuschen werden mit Reagenzien befüllt, die spezifisch z. B. auf SARS-CoV-2 ansprechen und eine vollautomatisierte Analyse direkt am Point of Care ermöglichen.

Bei der Fertigung geht es nicht nur um die Einhaltung bestimmter Partikelparameter, sondern insbesondere um die Vermeidung des Eintrags von Fremd-DNA oder -RNA. Grundsätzlich sind die Anforderungen an die Reinraumtechnik die gleichen wie bei dem Fokus auf Partikel. Damit jedoch die Luft die geforderte Sauberkeit und Analytenfreiheit erreicht, müssen bestimmte Filter eingebaut sein, die die Zuluft und auch die Luft innen regelmäßig filtern. Technisch ist es durchaus möglich, Mikroorganismen und Viren herauszufiltern, dennoch ist es problematisch, wenn die Keime schon ihren Weg in den Reinraum hinein gefunden haben. In der Regel geschieht dies über die menschliche Haut und ist schwer zu vermeiden. Um jedoch zu verhindern, dass die nicht erwünschte Ziel-Nucleinsäure-Sequenz der Erreger, die es mit den Testkartuschen später zu detektieren gilt, in den Reinraum gelangt, hat das Unternehmen strenge Maßnahmen für die Reinraummitarbeiter definiert: Jeder Mitarbeiter, der mit dem Produkt in Berührung kommt, wird mit seiner Einverständniserklärung auf den Ziel-Keim im Vorfeld getestet – im Fall der SARS-CoV-2-Erreger per täglichem Antigen-Schnelltest –, um sicherzustellen, dass kein Eintrag dieser Ziel-RNA hier erfolgen kann. Sollte ein Mitarbeiter mit dem Erreger belastet sein, erhält er ein Betretungsverbot für diese Fertigungszelle.

Alles hängt vom Produkt ab, wenn es an die Planung und Ausgestaltung eines Reinraums geht. Der Kunde definiert in der Regel das Produktrisiko und die Hygieneanforderungen. Viele Kunden können sehr genaue Vorgaben zur Klassifizierung und weiteren Anforderungen machen, während manches Start-up-Unternehmen ohne Erfahrung in der industriellen Serienfertigung medizinischer Bauteile Expertise und Beratung seitens des Kunststoffspezialisten benötigt. Sind diese Grundanforderungen geklärt, kann die freie Produktionsfläche im Reinraum geplant werden. Möglicherweise gibt es besonders heikle Prozessschritte wie im Fall der PCR-Tests, bei der Analytenfreiheit die höchste Anforderung war. In diesem Fall wurde eine Sterilbank innerhalb des Reinraums vorgesehen, die mit UV-Licht arbeitet und in bestimmten Prozessschritten mittels des UV-Lichts Keime abtöten kann und so noch einmal eine weitere Sicherheitsstufe bedeutet. So lassen sich individuelle Lösungen finden und auf das jeweilige Produkt zuschneiden. Eine solche Werkbank-Lösung innerhalb eines bestehenden ISO-7-Reinraums ermöglicht zudem eine höhere Reinraumklassifizierung nach ISO 6 für die jeweiligen Fertigungsschritte.

Bei komplexeren Fertigungen, die mehrere Vorgänge wie den Spritzguss und die weitere Montage umfassen, ist es von Vorteil, wenn alle Arbeiten innerhalb eines Reinraums ohne Aus- und Einschleusen erfolgen können. Bei der Produktion einer Kartusche für eine Zelltherapie bei Leukämiepatienten sind diese verschiedenen Prozessschritte von den Platzkapazitäten her innerhalb eines Reinraums abbildbar, da das Produkt auf Abruf produziert und nicht auf Lager vorgehalten wird.

Andere Produkte, wie die PCR-Kartusche zur Detektion von SARS-CoV-2, werden aufgrund der unterschiedlichen Abrufmengen – im Sommer deutlich weniger als im Herbst/Winter – auf Lager produziert. Da aber saubere Lagerfläche innerhalb des Reinraums viel zu kostspielig wäre – die Unterhaltsbedingungen eines Reinraums bedeuten viel Energie, Strom und Aufwand –, müssen die vorproduzierten Kunststoffkartuschen, die erst später mit ihren biochemischen Reagenzien befüllt und einsatzfertig gemacht werden, zunächst verpackt und ausgeschleust werden, um außerhalb gelagert zu werden. Hierzu werden die Teile doppelbeutelverpackt und in Kunststoffbehältern im Hochregal eingelagert. Zur Weiterbearbeitung im nächsten Reinraum wird in der Materialschleuse innerhalb des definierten Einschleusprozederes der äußere Beutel entfernt und der innere Beutel mit dem Bauteil kann in den Reinraum eingebracht und dort geöffnet und weiterverarbeitet werden. Der Reinraum wird also immer ausschließlich als Produktionsfläche, nicht aber als Lagerfläche geplant und genutzt.

Insgesamt kommt es bei der Reinraumfertigung auf ein hohes Engagement der Mitarbeiter an. Wenn Mitarbeiter sich mit den Reinraumanforderungen identifizieren, spiegelt sich dies auch in unauffälligen Monitoring-Ergebnissen wider. Ein/e Hygienemanager/in kontrolliert regelmäßig vor Ort die Einhaltung der Reinraumregeln und bestätigt ein hohes Maß an Disziplin bei den Kolleginnen und Kollegen. Die Anforderungen sind hoch: Ab Tag eins gehören Schulungen für neue Mitarbeiter zum Arbeitsalltag. Allein das korrekte Anlegen der Schutzkleidung, ohne dabei die Außenseiten der Anzüge bereits zu kontaminieren, will geübt sein. Auch die langsamen und gleichmäßigen Bewegungen, die die Arbeit im Reinraum erfordert, müssen antrainiert werden. Das Ablegen persönlicher (Schmuck-)Gegenstände oder die Einhaltung einer gewissen Abklingzeit nach dem Rauchen zur Vermeidung von Nikotinpartikeln gehören ebenfalls zu den obligatorischen Verhaltensweisen im Reinraum.

Je nach Reinraumklasse werden beim Monitoring Partikel oder Keime überwacht. In einem ISO-7-Reinraum geht es um die Vermeidung von Partikeln und Schmutz. Bei der GMP-Klasse C geht es darüber hinaus darum, die Keimbelastung zu begrenzen. Grundsätzlich unterscheiden sich für die beiden Klassen weder die Reinraum- und Lüftungstechnik noch das Ankleidekonzept. Die Messungen, die angestellt werden müssen, unterscheiden sich jedoch elementar. Die ISO-7-Reinräume des Unternehmens sind sowohl partikel- als auch keimgeprüft, da so verschiedene Bauteile je nach Anforderung hier gefertigt werden können. Für ISO 7 sind Luftpartikelmessungen ausschlaggebend. Das Partikelmessgerät wird hierzu im Reinraum platziert, zieht die Luft ein und wertet aus, wie viele Partikel pro Kubikmeter in der Luft enthalten sind. Je nach Reinraumgröße müssen mehrere Messpunkte innerhalb des Reinraums ausgewertet werden.

Die Keimbelastung für GMP-Klasse C zu beurteilen, ist etwas aufwendiger. Für Abklatschproben werden im Reinraum bestimmte Probenplätze mittels risikobasiertem Ansatz definiert, an denen Agarplatten als Nährboden aufgebracht werden. Diese werden im Labor einige Tage bebrütet, um zu kontrollieren, ob die koloniebildenden Einheiten (KBEs) sich im definierten Rahmen bewegen.